"Загадочная молекула века" – такой эпитет ботулинический токсин заслужил от мирового неврологического сообщества в 2000 году – ровно за тысячелетнюю историю с начала борьбы с ним, а в последние годы – в связи с эффективным его применением для лечения больных с самыми разными заболеваниями.
Орлова Ольга Ратмировна - невролог, доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и кафедры пластической и реконструктивной хирургии, косметологии и клеточных технологий РНИМУ, Президент Межрегиональной общественной организации специалистов ботулинотерапии (МООСБТ)
История вопроса и механизм действия ботулотоксина
Clostridium botulinum – анаэробная бактерия, продуцирующая теплоустойчивые споры, которые, прорастая, вырабатывают токсин, называемый ботулиническим токсином. Ботулизм – тяжелое инфекционное заболевание, проявляющееся периферическими параличами мышц и вегетативными расстройствами вследствие нарушения периферической холинергической медиации, вызываемого ботулиническим нейротоксином. Название "ботулизм" или "колбасное отравление" произошло от латинского слова botulus, что обозначает "черная (кровяная) колбаса".
В настоящее время известны 8 серологических подтипов ботулинического токсина: A, B, C1, C2, D, E, F, G. Ботулизм у человека могут вызывают серотипы A, B, E, F, G, но самым сильнодействующим является тип А. Как в своей природной форме, так и в виде лекарственных форм, ботулинический токсин представляет собой смесь различных белков. Основные составные их части – нейротоксин (биологически активный компонент ботулотоксина) и нетоксичные протеины, стабилизирующие молекулу нейротоксина (рис. 1). Аминокислотный состав нейротоксина типа А расшифрован, в легкой цепи содержится 448 аминокислот, в тяжелой – 848. Другие серотипы ботулотоксина (от B до G) отличаются количеством и последовательностью аминокислот, главным образом, в легкой цепи.
Принципиальный механизм действия всех типов ботулинических токсинов заключается в пресинаптической блокаде транспортных белков, обеспечивающих транспорт везикул ацетилхолина через кальциевые каналы нервной терминали периферического холинергического синапса с последующим выбросом ацетилхолина в синаптическую щель. Ацетилхолин является медиатором в синапсах парасимпатической нервной системы, некоторых синапсах ЦНС, в соматических двигательных и преганглионарных симпатических нервных окончаниях. Холинорецепторы находятся в скелетных и гладких мышцах, внутренних органах, симпатических и парасимпатических ганглиях. Особым видом холинорецепторов являются Н–холинорецепторы афферентных окончаний, расположенных в вегетативных ганглиях, где они, по существу, являются рецепторами сенсорного волокна.
При внутримышечной инъекции ботулотоксина развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование a–мотонейронов на уровне нервно–мышечного синапса и ингибирование g–мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Клинически это проявляется в выраженном расслаблении инъецированных мышц и значительном уменьшении боли в них. При внутрикожной инъекции развивается блокада постганглионарных симпатических нервов на 6–8 месяцев и прекращается потоотделение.
При локальном введении в терапевтических дозах ботулотоксин не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает существенных системных эффектов.
По–видимому, имеется минимальный пресинаптический захват и обратный аксональный транспорт из места его введения, что может служить основой для проявления дистантных эффектов препарата. Процесс пресинаптического расщепления транспортных белков ботулотоксином является необратимым и занимает в среднем 30–60 минут, поэтому специфический ботулинический антитоксин эффективен лишь в течение часа после поступления токсина к органам–мишеням.
Несмотря на то, что клеточные эффекты развиваются очень быстро и необратимо, клиническое миорелаксирующее действие препарата после проведенной инъекции начинает проявляться через несколько дней: в мелких мышцах лица, гортани, кисти – через 2–7 дней, в крупных мышцах шеи, конечностей и туловища – через 7–14 дней, в коже и экзокринных железах – через 1–5 дней. Однако имеются наблюдения как мгновенного наступления эффекта, так и отсроченного на 3–4 недели. Через 1–2 месяца после инъекции начинается процесс отрастания новых нервных терминалей от аксонов, где прежде был блокирован транспорт ацетилхолина, с образованием новых функционально активных нервно–мышечных синапсов (так называемый спрутинг), что приводит в конечном итоге к восстановлению мышечных сокращений через 3–6 месяцев после инъекции, но иногда длительность эффекта сохраняется до 1 года и более (рис. 2).
Гистологическими исследованиями доказано, что даже после 30 повторных инъекций в одну и ту же мышцу (при лечении, например, фокальных дистоний) не возникает необратимой денервации и атрофий.
Ботулотоксин типа А (БТА) блокирует SNAP–25, самый активный транспортный белок. Вся периферическая синаптическая передача в организме осуществляется с участием транспортных белков, поэтому ботулотоксин способен оказывать воздействие везде, где работают транспортные белки – в мышечной ткани, в экзокринных железах, в болевых рецепторах.
Соответственно, клиническая сфера применения ботулотоксина (препараты Диспорт, Ботокс) может включать 4 группы различных синдромов:
1 – гиперактивность поперечно–полосатых мышц (страбизм, гемифациальный спазм, блефароспазм, спастическая кривошея и другие фокальные дистонии, спастичность, ДЦП, ригидность, гиперфункциональные мимические морщины, тремор, тики и др.);
2 – гиперактивность мышц сфинктеров (ахалазия кардии, нарушения мочеиспускания – детрузорно–сфинктерная диссинергия, спастический запор, геморрой и трещины прямой кишки, вагинизм);
3 – гиперфункция экзокринных желез (гипергидроз, гиперсаливация, слезотечение);
4 – болевые синдромы (миофасциальные и мышечно–тонические синдромы, головная боль напряжения, мигрень, лицевые боли).
Исключительно важной является разработка способов усиления и продления эффекта инъекции, поскольку частые повторные инъекции могут приводить к образованию антител, а также существенно удорожают стоимость лечения.
Выявлено, что более стойкие и полные эффекты токсина проявляются при максимальном мышечном сокращении, при достаточной внутриклеточной концентрации ионов кальция (и, возможно, калия), при воздействии низких температур. Поэтому во время подготовки к лечебной инъекции (за 2 недели) пациенту рекомендуется назначить прием препаратов кальция и калия с витамином D, непосредственно перед инъекцией и сразу вскоре после нее – охлаждать область инъекции, а также интенсивно напрягать инъецируемые мышцы в течение 15–30 минут после процедуры.
К настоящему времени накопились факты, свидетельствующие о том, что эффекты БТА при лечении фокальных дистоний и других неврологических расстройств значительно сложнее и шире, чем временный локальный блок проведения в терминалях a–мотонейронов. По–видимому, имеется блокада как интрафузальных, так и экстрафузальных волокон, что может объяснить более широкую зону действия препарата после локального введения. Предполагается действие токсина и на терминали чувствительных волокон различной модальности. В частности, это может объяснить быстрый анальгетический эффект инъекции БТА. За счет механизма деафферентации рецепторов мышечных веретен и других видов чувствительных систем БТА может оказывать непрямые эффекты на вышележащие отделы ЦНС. При исследовании моторного потенциала выявлено уменьшение латентных периодов его компонентов, снижение активации париетальной коры и каудальной дополнительной моторной области при ПЭТ, изменение реципрокного торможения на уровне спинного мозга у больных с дистонией руки, отдельных компонентов стволовых тригеминальных и слуховых вызванных потенциалов.
Центральные механизмы действия БТА были исследованы при лечении больных краниальной дистонией (КД) и цервикальной дистонией (ЦД). В 25% случаев обнаружено дистантное действие: после инъекции препарата в мышцы одной области у больных с мультифокальной дистонией наблюдалось уменьшение дистонических расстройств в других областях. Этот эффект нельзя объяснить диффузией препарата в соседние мышечные группы, так как действие могло проявляться в уменьшении дистонии в отдаленных мышцах (например, уменьшение проявлений писчего спазма при лечении ЦД и КД). При исследовании вызванных брюшных рефлексов было показано достоверное снижение интернейронной гиперактивности, характерной для дистонии, хотя и не достигающее нормальных показателей после первой инъекции. Уменьшение возбудимости спинальных интернейронов может свидетельствовать о воздействии БТА на нейрональные системы ЦНС через снижение афферентного потока к спинному мозгу. Такое опосредованное влияние ботулотоксина на стволовые и спинальные интернейроны может быть одним из наиболее вероятных объяснений дистантных эффектов, наблюдающихся в терапевтической практике. Ясно, что механизм действия ботулотоксина шире, чем только локальное миорелаксирующее действие. Клинические ремиссии в течении дистонии, нередко вызываемые инъекциями препарата, также, возможно, обусловлены тем, что вызываемая этим препаратом деафферентация рецепторов мышечных веретен способна привести к перестройке в нейродинамическом субстрате дистонии. Это позволяет считать БТА средством не только симптоматического, но и патогенетического лечения дистонии. Воздействие БТА на афферентные механизмы подтверждается также динамикой болевых проявлений: боль исчезает раньше, чем проявляется полное миорелаксирующее действие препарата.
Во время беседы с пациентом и/или его родственниками необходимо объяснить механизм действия и влияние препарата на основные симптомы заболевания. Очень важно поставить реальные цели планируемой инъекции, которые при каждой нозологической форме могут быть различными: уменьшение спазма и боли, увеличение объема движений, улучшение качества жизни, расширение социальной активности, самообслуживания, эстетический эффект и т.д.
Не следует поддерживать иллюзорную мечту о “волшебном” излечении после однократной инъекции дорогостоящего препарата. Наоборот, в тех случаях, когда необходимы повторные инъекции (а это большинство случаев), следует заранее обсудить этот вопрос с больным. Важно предупредить об ожидаемых (прогнозируемых) временных побочных эффектах, которые связаны не столько с самой процедурой, сколько с особенностями действия препарата при той или иной нозологической форме. Тогда при возникновении побочных эффектов пациент легче их перенесет.
Перед проведением лечения пациенту необходимо ознакомиться с протоколом информированного согласия и заполнить его, обсуждая неясные положения с лечащим врачом. Эта необходимая этическая процедура вносит дополнительные гарантии успеха лечения. Когда это возможно, следует провести видеозапись или фотографирование первоначального состояния пациента, а затем повторить при динамическом осмотре после инъекции. Это является документальным подтверждением результативности лечения, особенно важным для тех пациентов, которые недооценивают его результаты. Кроме того, анализ видеозаписей помогает планировать выбор мышц пациента для последующих инъекций.
Помещение, в котором проводится инъекция, должно быть хорошо освещенным, теплым, просторным, чтобы можно было осмотреть больного в полный рост, раздетым, и оценить характер двигательных функций в процессе ходьбы. Желательно, чтобы пациент или его родственники наблюдали процесс подготовки раствора препарата и его дозирования в шприце. Следует приветствовать, если больные обсуждают с врачом план лечения и даже выбор мышц для инъекции. Как правило, анестезии для проведения внутримышечных инъекций не требуется даже детям. Поверхностная анестезия лидокаин–спреем или гелем “EMLA” проводится перед внутрикожным введением препарата при лечении гипергидроза.
Первичная неэффективность встречается исключительно редко – менее 0,1% после впервые проведенной инъекции. Всегда бывает очень трудно сделать заключение о первичной резистентности к препарату, так как нет объективных методов, абсолютно подтверждающих факт нечувствительности к препарату. Если повторная инъекция (через 2 месяца после первой) в той же дозе и в те же точки не окажет эффекта (объективно и субъективно), можно с большой вероятностью сделать заключение о первичной резистентности.
Вторичная резистентность (возникающая после повторных инъекций препарата и являющаяся следствием появления нейтрализующих антител к БТА) может быть полной и частичной, объективной и субъективной, постоянной и временной. Роль антител составляет менее 10% от общего числа всех причин терапевтических неудач. Гораздо чаще причиной неудовлетворительного результата инъекции является недостаточная доза препарата или неточный выбор мышц для инъекции.
Инъекции препаратов токсина ботулизма для временного устранения мимических морщин лица в настоящее время являются очень распространенной эстетической процедурой. Однако при всей простоте и очевидности эстетического результата процедура инъекции ботулотоксина – это всегда воздействие на нервную систему, от периферической нервной терминали до центральных ее отделов, поэтому вмешательство в деятельность нервной системы требует от врача–эстетиста как дополнительной ответственности, так и дополнительных неврологических знаний. Эта важнейшая область эстетической медицины в полной мере является эстетической неврологией.
В эстетической медицине ботулотоксин наиболее широко используется для коррекции мимических морщин, возникающих вследствие гиперактивности мимических мышц. Основная функция мимических мышц – невербальная коммуникация, передача эмоций человека или, наоборот, попытка скрыть их с помощью сознательного сдерживания мимических движений. У детей и лиц молодого возраста складки кожи, связанные с мимическим движением мышц при смехе, плаче, огорчении, внимании, гневе и других эмоциях, расправляются тотчас же после окончания сокращения соответствующих мышц. У взрослых в тех участках, где наиболее часто возникают складки, образуются морщины, имеющие индивидуальный рисунок у каждого человека. Помимо мышечных сокращений, на степень образования морщин влияют такие факторы, как действие гравитации, внешней среды, инсоляции, состояние подкожной соединительной ткани, водно–солевой баланс и алиментарный фактор, а также профессиональная деятельность, психические особенности и многое другое.
Мимические мышцы верхней половины лица, имеющие большое "терапевтическое окно", являются областями оптимальной коррекции ботулотоксином. Типичные морщины в этой зоне – горизонтальные складки на лбу, вертикальные складки на переносице ("морщины гнева") и радиальные морщины вокруг глаз ("гусиные лапки"). Мышцы нижней половины лица по сравнению с верхней имеют меньшее терапевтическое "окно" для ботулотоксина, поэтому коррекция мимических складок нижней половины лица нередко сопряжена с риском развития нежелательной слабости мышц, нарушения улыбки и артикуляции и на практике применяется гораздо реже, чем коррекция верхней половины лица.
Оценка деталей анамнеза и неврологического статуса является необходимым и важным этапом перед проведением процедуры инъекции ботулотоксина, поскольку мимические морщины могут отражать нарушения как периферической, так и центральной иннервации лицевых мышц. При осмотре нередко обнаруживается асимметрия лица, поэтому для решения вопроса о том, является ли она исходной, физиологической, или приобретенной вследствие травм, операций, поражения лицевого нерва при манипуляциях на лице, невропатии лицевого нерва, герпетического поражения и других причин, необходимо детально изучить анамнез и проверить силу мимических мышц и симметричность их сокращения во время выполнения стандартных мимических проб.
Нейропатия лицевого нерва (НЛН) – довольно распространенное заболевание. Основные причины поражения лицевого нерва – инфекционно–аллергические, компрессионно–ишемические, травматические. В настоящее время возросло количество пациентов с поражением лицевого нерва за счет увеличения числа бытовых и огнестрельных травм, онкологических заболеваний, патологии околоушной слюнной железы и осложнений после проведения пластических и реконструктивных операций и косметических манипуляций. НЛН характеризуется выпадением как произвольных, так и непроизвольных движений мимических мышц, утратой рефлексов, мышечной атонией и дегенеративной атрофией мышц. Внешне это проявляется асимметрией лица, которая может возникать не только при мимике, но и в состоянии покоя. У пациентов возникают серьезные физические, функциональные нарушения, снижающие качество жизни. Нарушается эстетическое восприятие лица, что приводит к психологической травме, дезадаптации в обществе.
Лечение НЛН проводится в зависимости от этиологии, выраженности, длительности как консервативно, так и хирургическим путем. Но даже при успешном результате лечения сложно добиться полного восстановления функции мимических мышц, и асимметрия лица может остаться. По полученным нами данным клинического исследования и электронейромиографии (ЭНМГ), страдает не только пораженная сторона лица, но и здоровая. В паретичных мышцах формируются контрактуры и синкинезии; на здоровой стороне – гипертонус мимических мышц, усугубляющий асимметрию. Поэтому необходимо проводить коррекцию выявленных нарушений как на пораженной, так и на здоровой стороне.
Ботулотоксин вводится в гипертоничные мышцы здоровой стороны и в зоны контрактур и синкинезий на пораженной стороне.
Одним из важных направлений эстетической неврологии является лечение потливости. По статистике гипергидроз встречается у мужчин в 1,5 раза чаще, чем у женщин. По причинам возникновения гипергидроз подразделяют на первичный (так называемый эссенциальный) и вторичный (на фоне других заболеваний). По распространенности гипергидроз может быть генерализованным и локальным. Эссенциальный гипергидроз – самая частая форма расстройств потоотделения, чаще встречается локальный гипергидроз в области подмышечных впадин, ладоней и стоп. У пациентов с эссенциальным гипергидрозом отмечено как увеличение количества потовых желез, так и повышение их реакций на обычные, даже несущественные, стимулы. Как правило, эссенциальный гипергидроз проявляется с детства, резко усиливаясь в пубертатный период.
Прежде чем поставить диагноз эссенциального (первичного) гипергидроза, необходимо исключить целый ряд заболеваний неврологической, эндокринной и соматической природы, вызывающих вторичный гипергидроз. В последние годы во всем мире наиболее популярным способом лечения локального гипергидроза стало внутрикожное введение ботулотоксина. После лечения никогда не возникает компенсаторный гипергидроз. Ботулотоксин может применяться для лечения всех видов локального гипергидроза, как первичного, так и вторичного, в том числе и таких редких форм, как гипергидроз лица, головы, паховой области.
Важным направлением эстетической неврологии является анализ причин побочных эффектов и нежелательных явлений. Природа побочных эффектов может быть различной, нередко побочные эффекты проявляют имеющуюся скрытую патологию, в частности, асимметрия воздействия может выявить патологию лицевого нерва, а головная боль может свидетельствовать о вовлечении системы тройничного нерва или компенсаторном напряжении затылочных мышц. Во всех случаях возникновения нежелательных явлений первым шагом должно стать выявление диагностически значимых побочных эффектов и дальнейшее неврологическое обследование, а затем уже коррекция, если это возможно, эстетических недочетов.
Неадекватный или несимметричный эффект инъекции, даже в случаях корректного введения и правильно рассчитанной дозы, может быть связан с рядом обстоятельств: асимметрия строения мышц, слабость соединительной ткани, состояние после перенесенных операций, эндокринные и метаболические нарушения, фаза менструального цикла (нежелательно делать инъекцию во время менструации) и др. Поэтому правилом должно быть стремление достичь не максимально возможного, а оптимального эстетического эффекта.
Таким образом, в эстетической неврологии приоритетным становится диагностическое направление, позволяющее врачу–косметологу на ранних стадиях заподозрить возможное неврологическое расстройство и принять своевременные меры. В этом смысле инъекция ботулотоксина является не только проверенным и надежным лечебным и эстетическим средством, но и важным диагностическим методом.
Статья печатается в сокращении.
По материалам rmj.ru
Estet-portal.com предлагает посмотреть мастер-класс Ольги Ратмировны Орловой по проведению процедуры инъекций ботулотоксина – для женщин и для мужчин, который она представила на XIV Международном симпозиуме по эстетической медицине (Москва, 2015).
Поделитесь:
Комментарии (2)
Как связаться с Ольгой Ратмировной?...Мы наблюдались в НИИ им Бурденко,у дочери лиц.неврит и опухоль средне-черепной ямки.Поможет ли ей ботокс по установлению ассиметрии лица?
Соглашаясь просматривать материалы раздела, я подтверждаю, что являюсь дипломированным специалистом
Ваша подписка оформлена
Choose your language
Добавить комментарий