Токсин ботулизма эффективен в лечении головной боли

Ботулинический токсин типа А известен как один из наиболее изученных препаратов для профилактического лечения различных типов первичных головных болей. Специалисты неврологи ценят его за локальность воздействия, возможность введения в любую доступную мышцу, безопасность, хорошую переносимость лечения и приверженность пациентов, не желающих по ряду причин придерживаться продолжительных медикаментозных курсов.

В последние годы отмечается высокий интерес к проблеме хронической боли. Из–за ограниченных возможностей традиционных медикаментозных методов лечения и высокой частоты побочных эффектов используемых препаратов, неудовлетворенности многих пациентов результатами лечения, зачастую нежеланием регулярно принимать таблетки, учитывая большую длительность курсового лечения (до полугода и более), актуален поиск новых терапевтических и хирургических подходов к лечению хронической боли.

Одним из принципиально новых направлений среди терапевтических методов является использование препаратов ботулинического токсина типа А.

Механизм действия ботулотоксина

Токсин ботулизма – это белок, который является потенциальным нейротоксином и вырабатывается анаэробными бактериями Clostridium botulinum. В больших дозах ботулотоксин способен вызывать диффузные мышечные параличи, вегетативные нарушения с вероятным летальным исходом, что наблюдается при ботулизме. Однако токсин, введенный в виде лекарственного препарата в очень низких дозах в отдельные мышцы или локальные кожные зоны, оказывается уникальным средством лечения различных двигательных и вегетативных расстройств, а также коррекции мимических морщин.

В 2000 году мировое неврологическое сообщество назвало ботулинический токсин “загадочной молекулой века”, в связи с эффективным его применением для лечения самых разных заболеваний в последние десятилетия и, вероятно, одновременно вспоминая о тысячелетней истории борьбы с ним.

Известно 8 серологических подтипов ботулинического токсина (А, В, С1, С2, D, E, F, G).

Вызвать ботулизм у человека могут серотипы А, В, Е, F и G, но самым сильным является токсин типа А. Поэтому ботулинический токсин типа А (БТА) – первый и наиболее широко используемый в клинической практике серотип.

Основная точка приложения БТА – пресинаптические терминали холинэргических синапсов, в том числе нервно–мышечных. В зоне инъекций токсин блокирует высвобождение ацетилхолина из пресинаптических терминалей аксона путем расщепления синаптосомальных транспортных белков (тип А блокирует SNAP–25) и вызывает дозозависимую локальную мышечную релаксацию.

Процесс пресинаптического расщепления транспортных белков ботулотоксином является необратимым и занимает в среднем 30–60 минут, а миорелаксация наступает через несколько дней. Через 1–2 месяца после инъекции начинают отрастать новые терминали от блокированных аксонов и образуются новые функционально активные синапсы (спраутинг), также постепенно восстанавливается исходный синапс. Этим объясняется обратимость лечебного эффекта инъекций БТА через 2–6 месяцев. Полное окончание эффекта возникает при восстановлении нервно–мышечной передачи и прекращении спраутинга.

Применение ботулотоксина при боли

Локальность воздействия БТА, возможность введения в любую доступную мышцу, хорошая переносимость лечения, безопасность, отсутствие системных побочных эффектов и большая продолжительность действия, доказанные на основе строгих научных исследований, определяют терапевтическую ценность ботулотоксина.

Сегодня известно более 100 потенциальных показаний для терапевтического применения БТА.

Опубликованы сотни научных статей и руководств, посвященных клиническому использованию ботулотоксина, в основном при лечении заболеваний и состояний с повышенным тонусом или спазмом скелетных и гладких мышц. Наиболее изучено применение БТА при фокальных дистониях, спастичности, ДЦП, гипергидрозе, гиперфункциональных мимических морщинах.

Хотя БТА изначально использовался для заболеваний, проявляющихся повышенным мышечным тонусом, его аналгетический эффект был отмечен уже давно. У многих пациентов аналгетический эффект появляется раньше и длится дольше, чем воздействие на мышечную гиперактивность. Уменьшение боли может наблюдаться и при отсутствии миорелаксирующего эффекта.

Исследования последних лет показали эффективность БТА при различных болевых синдромах, включая различные виды первичных головных болей, боль в спине, боли при “хлыстовых” травмах, миофасциальных болевых синдромах, миогенной дисфункции височно–нижнечелюстного сустава, хронических болях в крупных суставах (внутрисуставное введение БТА), при синдроме локальной алопеции с цефалгией (cephalalgic alopecia areata), вторичных головных болях при цервикальной и краниальной дистониях, тригеминальной и постгерпетической невралгиях, хронической лицевой боли при гиперактивности жевательных мышц, хронических тазовых болях у женщин при спазме мышц тазового дна и др. Природа аналгетического действия БТА при болевых синдромах остается не до конца ясной.

Механизмы действия БТА

1) Ослабление длительного мышечного сокращения мышц в зоне инъекций БТА приводит к декомпрессии афферентных окончаний мышечных ноцицепторов (болевых рецепторов) и кровеносных сосудов мышц; снижается высвобождение различных веществ, приводящих к сенситизации мышечных ноцицепторов.

В результате происходит устранение мышечных триггеров приступов боли – локальных болезненных мышечных участков, «работающих» как постоянные или потенциальные триггеры приступов. Этот механизм очень важен, особенно для такого распространенного хронического заболевания как мигрень, поскольку постоянная избыточная импульсация от перикраниальных мышц (мышечный стресс) сегодня считается одним из провоцирующих факторов приступов головной боли, наравне с известными сенсорными стимулами (шум, свет, запахи).

2) Снижение (нормализация) активности мышечных веретен при устранении избыточного мышечного сокращения и, как непрямое следствие, снижение боли. При этом изменение активности супраспинальных проекций афферентов мышечных веретен приводит к изменению активности чувствительных систем на уровне ЦНС. Этот механизм обсуждается как проявление нейропластичности ЦНС в ответ на «повреждение» афферентного входа.

3) Ретроградный транспорт БТА и/или его метаболитов в ЦНС. В экспериментах на животных моделях показана модуляция высвобождения метионин–энкефалин–подобных веществ в стриатуме, субстанции Р и энкефалина в спинном мозге и ядрах шва (in vitro) и глютамата (in vivo).

4) Подавление высвобождения не только ацетилхолина, но и других нейротрансмиттеров, таких как CGRP, субстанция Р, что позволяет модулировать сенсорный афферентный поток.

5) Подавление нейрогенного воспаления – важного фактора патогенеза болевых синдромов.

Таким образом, локальное введение ботулотоксина типа А приводит к длительной миорелаксации, разрывается патологическая цепь- “мышечный спазм–боль– спазм”. При расслаблении мышцы прекращается активация периферических ноцицепторов и, соответственно, импульсация по болевым С–волокнам и Аd–волокнам, что приводит к снижению гипервозбудимости периферических ноцицептивных нейронов в тригеминальном ганглии или спинальных ганглиях, таким образом влияя на периферическую сенситизацию.

При миорелаксации также снижается афферентный поток от мышечных веретен по неболевым чувствительным Аb–волокнам. Такое уменьшение афферентного потока по болевым и неболевым чувствительным волокнам приводит к снижению возбудимости нейронов ядра тройничного нерва (головные и лицевые боли) или задних рогов спинного мозга и ядер тонкого и клиновидного пучков продолговатого мозга (соматические болевые синдромы), таким образом влияя на центральную сенситизацию.

То есть в результате сверхдлительной миорелаксации БТА опосредованно влияет на состояние периферических и центральных ноцицептивных систем.

Применение БТА при головной боли

Головные боли являются одной из самых частых причин обращения за медицинской помощью. Первый вопрос, который необходимо разрешить врачу: является ли головная боль первичной, вторичной (симптоматической) или имеет смешанный характер?

Только у 8% пациентов причиной головной боли являются тяжелые органические заболевания, часто опасные для жизни: опухоль, аневризма, черепно–мозговая травма, инфекция и другие.

В подавляющем большинстве случаев пациенты страдают от первичных головных болей – заболеваний, не связанных со структурными поражениями или системными заболеваниями нервной системы, основным клиническим проявлением которых является головная боль (ГБ). Согласно Международной классификации головных болей 2004 года к ним относятся мигрень, головная боль напряжения, кластерная головная боль и другие тригеминальные вегетативные (автономные) цефалгии, а также другие редкие первичные головные боли. Наиболее распространенными формами первичных ГБ являются мигрень и головная боль напряжения (ГБН).

История применения БТА для лечения головных болей начинается с эстетической медицины. В 1992 году пластический хирург William Binder впервые обратил внимание на регресс головных болей у пациентов, которым вводился БТА c целью коррекции мимических морщин. Это был старт нового направления в терапевтическом использовании БТА – лечения головных болей. Для медицины такой случай является уникальным, когда изначально”неврологический” препарат, со временем ставший популярным как высокоэффективное средство эстетической медицины, “вернулся” в неврологию с новыми показаниями для его применения.

Для лечения головной боли препараты ботулотоксина типа А обычно вводят в m. Procerus, билатерально в mm. Frontalis, Corrugator supercilii, Temporalis, Occipitalis и реже mm. Trapezius, Splenius capitis, Sternocleido¬mastoideus.

Используют две методики:

• “фиксированных точек”; 
• “следуя за болью” («follow the pain»), когда выбор точек для инъекций зависит от локализации боли или мышечного напряжения.

Иногда используют комбинацию методик. Выбор методики зависит от жалоб пациента и данных врачебного осмотра. Методика “фиксированных точек” чаще применяется при мигрени, а методика “следуя за болью”» – при головных болях напряжения и хронической мигрени, оба подхода используются при смешанных головных болях.

Препараты БТА разводятся стерильным физиологическим раствором по стандартной методике. Приготовленный раствор вводят шприцом с иглой диаметром 0,3 см. Для инъекций в область лица, головы и шеи лучше пользоваться шприцами с несъемными иглами. Общая доза БТА всегда определяется индивидуально и зависит от типа головной боли, тяжести симптомов, размеров тела, размеров областей инъекций (область головы или головы и шеи). Суммарная доза на одну процедуру для одного пациента варьирует от 1/3 до 2 флаконов препарата.

За последние 13 лет были выполнены 57 клинических исследований, из них 28 рандомизированных, двойных слепых, плацебо–контролируемых исследований эффективности БТА при различных формах головной боли напряжения и мигрени, в которых приняли участие более 7500 пациентов. Таким образом, БТА является одним из наиболее изученных препаратов для профилактического лечения различных типов первичных головных болей.

Использование БТА при лечении мигрени

Мигрень – одно из самых известных неврологических заболеваний, встречается во взрослой популяции со средней частотой 12% (6% у мужчин и 18% у женщин) и 4% в детском возрасте [28,39]. Мигрень имеет характерную клиническую картину.

Проявляется повторяющимися приступами пульсирующей ГБ умеренной или тяжелой интенсивности, длительностью 4–72 часа, преимущественно односторонней локализации (гемикрания), которая усиливается при обычной физической активности и обязательно сопровождается тошнотой (реже рвотой) и/или фотофобией, фонофобией. Возможны преходящие неврологические симптомы, которые обычно предшествуют приступу и длятся не более 60 минут (мигренозная аура).

Такой тип течения в литературе для удобства условно называют “эпизодической” мигренью. Хотя в Международной классификации головной боли 2004 года такой нозологии нет, этот термин формально соответствует двум классификационным позициям – мигрень без ауры и мигрень с аурой.

Мигрень не является опасным для жизни заболеванием, однако значительно снижает качество жизни пациентов. Всемирной Организацией Здравоохранения мигрень включена в список 19–ти хронических заболеваний, в наибольшей степени нарушающих социальную адаптацию пациентов. Для выявления предикторов благоприятного ответа на БТА исследовались особенности клинической картины мигрени и параметры инъекций (дозы, схемы и кратность введения).

Оказалось, что предикторами являются длительность заболевания (при длительности мигрени до 30 лет – результаты лечения лучше), а также качественные характеристики ГБ (сдавливающая/стискивающая боль – imploding или боль в области глазницы – ocular). 

Хронические ежедневные головные боли

Основной причиной обращения пациентов в специализированные Клиники головной боли являются не “классические” формы мигрени и ГБН с эпизодическими приступами, а ежедневные или практически ежедневные головные боли, которые составляют от 40 до 80% всех обращений. В популяции хронические ежедневные головные боли отмечаются в 3–5%. Однако по данным недавно проведенного в России исследования этот процент оказался значительно выше и составил 16,9%.

Термином хроническая ежедневная головная боль  (ХЕГБ) обозначают гетерогенную группу заболеваний, основной характеристикой которых являются очень частые головные боли (более 15 дней в месяц). Выделяют первичные и вторичные формы ХЕГБ. Большинство пациентов этой группы имеют тяжелые ежедневные приступы головной боли, часто рефрактерные к лечению; типично наличие тревожных и депрессивных расстройств, что в совокупности определяет значительное снижение качества жизни этих людей. Более 90% пациентов с ХЕГБ изначально имели эпизодические первичные головные боли.

Злоупотребление аналгетиками и другими средствами для купирования головной боли, что отмечается у большинства пациентов группы ХЕГБ (до 80%), сегодня рассматривается как один из важнейших факторов трансформации эпизодических головных болей в хронические ежедневные. Наиболее частыми формами ХЕГБ является хроническая мигрень (25–55%) и хроническая ГБН (47–70%).

Возможности ботулотоксина в лечении ХЕГБ все больше привлекают внимание исследователей в последнее время. Проведено 17 широкомасштабных исследований, в том числе 6 двойных слепых плацебо–контролируемых с общим числом пациентов более 4800 человек. Лучше отвечают на лечение БТА пациенты с хронической мигренью, имеющие преимущественно односторонние головные боли и напряжение перикраниальных мышц. Наилучшие результаты показаны при повторных инъекциях (курс из трех инъекций с интервалами 3–6 месяцев).

Другие редкие первичные головные боли

Имеются единичные сообщения об эффективности БТА в профилактическом лечении хронической кластерной ГБ, гипнической ГБ и монетовидной ГБ, рефрактерных к лекарственному лечению.

Таким образом, в настоящее время БТА наиболее часто используется в лечении различных форм первичных головных болей в следующих случаях:

• неэффективности стандартных схем лекарственной профилактической терапии;
• тяжелом течении мигрени (более 8 приступов в месяц);
• хронической мигрени и комбинированных ХЕГБ;
• при отказе пациента от ежедневного приема профилактических лекарственных препаратов;
• напряжении перикраниальных и шейных мышц.

Необходимо отметить, что каждое из вышеизложенных показаний в отдельности является достаточным для применения БТА.

ГБ при кранио–цервикальных формах фокальных дистоний

БТА безопасен и высоко эффективен в коррекции ГБ, связанной с кранио–цервикальной дистонией, когда препарат вводится в дозах и по схемам, определяемых основным диагнозом – конкретной формой фокальной дистонии краниоцервикальной области.

Таким образом, использование препаратов БТА является принципиально новым направлением в профилактическом лечении головных болей. Контролируемые исследования показали достоверную эффективность метода в сравнении с плацебо, причем на терапию БТА различные формы мигрени откликаются лучше, чем ГБН.

По материалам rmj.ru