Процессы старения и развития различных возрастных заболеваний давно интересуют ученых всего мира, ведь понимая их течение мы сможем не только корректировать, а возможно и полностью их обратить. Однако до недавнего времени оставалось неясным, что же запускает процесс старения.

В журнале Science опубликовано исследование, доказывающее связь процесса старения с ухудшением плотно упакованных пучков клеточной ДНК, которое в будущем может привести к разработке методов профилактики и лечения возрастных заболеваний, таких как рак, диабет и болезнь Альцгеймера.

Во время своего совместного исследования ученые Института Солка и Китайской академии наук обнаружили, что генетические мутации, лежащие в основе синдрома Вернера — расстройства, которое приводит к преждевременному старению и смерти — вызваны ухудшением связок ДНК, известных как гетерохроматин.

Открытие, совершенное благодаря комбинации стволовых клеток и технологии редактирования генов, может стать основой для разработки методов противодействия возрастным изменениям путем предотвращения или ликвидации повреждения гетерохроматина.

"Наши наработки показывают, что мутации гена, который вызывает синдром Вернера, становятся причиной дезорганизации гетерохроматина, и что это нарушение структуры ДНК является ключевым фактором, запускающим процесс старения," — рассказывает Хуан Карлос Исписуа Бельмонте, глава исследования. — "Это открытие не только позволило определить основную причину старения — деструкцию гетерохроматина, но и показало, что данный процесс обратим."

Синдром Вернера является генетическим заболеванием, которое заставляет людей страреть быстрее, чем обычно. Оно встречается раз на 200 000 человек. Люди с данным расстройством уже на ранних этапах жизни страдают от возрастных заболеваний (катаракта, сахарный диабет 2 типа, затвердение артерий, остеопороз и рак), а длительность их жизни сокращается до 40-50 лет.

Заболевание вызвано мутацией геликазного гена Вернерского синдрома RecQ, или сокращено ген WRN, который генерирует белок WRN. Предыдущие исследования показали, что нормальная форма белка — это фермент, который сохраняет структуру и целостность ДНК человека. Мутация этого белка нарушает репликацию и восстановление ДНК и экспрессию генов, которая, как считалось, является причиной преждевременного старения. Тем не менее, оставалось загадкой, как именно мутировавший белок WRN нарушает эти важные клеточные процессы.

Во время своего исследования ученые Института Солка попытались определить, как именно мутировавший белок WRN вызывает такой масштабный клеточный хаос. Для этого они создали клеточную модель синдрома Вернера, используя технологии редактирования генов для удаления гена WRN из стволовых клеток человека. Эта модель стволовых клеток заболевания обеспечила ученым беспрецедентную возможность изучить быстро стареющие клетки в лабораторных условиях. Полученные клетки имитировали генетическую мутацию, которая происходит у пациентов с синдромом Вернера, потому начали стареть быстрее, чем обычно. При ближайшем рассмотрении ученые обнаружили, что извлечение гена WRN также нарушило структуру гетерохроматина — участков хроматина, находящихся в течение клеточного цикла в конденсированном (компактном) состоянии.

Структура ДНК действует как коммутатор для управления активностью генов и управляет сложными клетоными механизмами. На внешней стороне гетерохроматиновых пучков находятся химические маркеры, известные как эпигенетические окончания, которые контролируют структуру гетерохроматина. Например, изменения этих химических переключателей может изменить структуру гетерохроматина, вызывая экспрессию или подавление генов.

Исследователи обнаружили, что делеция гена WRN приводит к дезорганизации гетерохроматина, доказывая важную роль для белка WRN в поддержании структуры гетерохроматина. в ходе дальнейших экспериментов было установлено, что белок взаимодействует непосредственно с молекулярными структурами, которые, как известно, стабилизируют гетерохроматин, что представляет собой неоспоримое доказательство прямой связи мутировавшего WRN-белка с дестабилизацией гетерохроматина.

"Наше исследование показало связь между синдромом Вернера и дезорганизацией гетерохроматина, демонстрируя молекулярный механизм, из-за которого генетическая мутация приводит к общему нарушению клеточных процессов, препятствуя эпигенетической регуляции экспрессии генов," — рассказывает господин Бельмонте. — "Иными словами, он предполагает, что накопленные изменения в структуре гетерохроматина могут являться главной причиной клеточного старения. Возникает вопрос, возможно ли обратить эти изменения, чтобы предотвратить или даже излечить нарушения, связанные с возрастными изменениями".

Чтобы окончательно определить роль дезорганизации гетерохроматина в запуске процесса старения, потребуются дополнительные исследования. Они позволят ученым разобраться, как эта дезорганизация взаимодействует с другими клеточными процессами, замешанными в старении, как, например, уменьшение концов хромосом, известных как теломеры. Кроме того, команда исследователей работает над технологией эпигенетического редактирования, чтобы обратить эпигенетические изменения, которые играют важную роль в процессе странения и развития болезней человека.

Добавить комментарий

ОбновитьОбновить