Клинические исследования эффективности препаратов для лечения меланомы

Рак кожи с каждым годом становится все более распространенным заболеванием. Его разновидность – меланома относится к опухолям, которые устойчивы к лучевой терапии. Эффективное хирургическое лечения меланомы возможно на ранних стадиях. Поэтому так много внимания уделяется клиницистами к возможностям медикаментозного лечения меланом.

Узнайте в статье на estet-portal.com об современных препаратах для лечения меланомы, которые подтвердили свою эффективность в многочисленных клинических исследованиях.

Ингибитором BRAF-киназы в лечении меланомы

Препарат дабрафениб, что относится к классу сульфанилидов, является обратным АТФ-конкурентным ингибитором BRAF-киназы I типа. Этот препарат был одобрен для лечения меланомы Управлением по контролю продуктов питания и лекарственных средств США и Европейским агентством по лекарственным средствам.

Читайте нас в Instagram!

Основанием для этого стали результаты многоцентрового открытого рандомизированного исследования III фазы BREAK-3. Доклинические испытания показали, что взаимодействие препарата дабрафениба в наномолярных концентрациях с клеточными линиями меланомы в течение 72 ч характеризовалось мощным торможением фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (extracellular signal-regulated kinase, ERK) и пролиферации клеток.

В экспериментальной модели меланомы с BRAFV600E мутацией пероральный прием дабрафениба обеспечивал торможения ERK и угнетение роста опухоли.

Оптимальным режимом назначения препарата дабрафениба является доза 150 мг перорально дважды в день в виде монотерапии или в комбинации с траметинибом. После приема препарат достигает максимальной концентрации в плазме крови через 2 ч; средняя биодоступность составляет 95%. В нескольких исследованиях было также продемонстрировано ответ на лечение дабрафенибом метастазов в мозг.

Опасность меланомы век: характерные симптомы и эффективное лечение опухоли

Новая эра лечения меланом

Открытие роли сигнального пути RAS / RAF / MEK / ERK в меланомагенезе и его дальнейшее изучение ознаменовали начало новой эры в лечении меланом. Впрочем, несмотря на отличные результаты применения ингибиторов киназы I поколения, которые значительно превышали эффективность традиционной схемы − сочетание оперативного вмешательства и химиотерапии, − средняя продолжительность терапевтического ответа была небольшой в связи с запуском генетических и эпигенетических механизмов резистентности к лечению, в основном за счет парадоксальной реактивации сигнального пути митоген-активированной протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase, MAPK).

Инновационной стратегии, направленной на противодействие этой резистентности, стало сообщение ингибиторов BRAF-киназы с ингибиторами киназ нисходящего сигнального пути фосфорилирования MAPK, а именно MEK и ERK.

Предрасположенность к меланоме: причины перерождения невусов

Подобная комбинация позволяет преодолеть парадоксальные эффекты, блокируя важнейший путь выскальзывание опухоли из-под терапевтического воздействия, и к тому же характеризуется рядом дополнительных преимуществ, в том числе более мощным и длительным клиническим ответом, а также меньшей токсичностью и снижением количества побочных эффектов, которые возникали вследствие парадоксальной реактивации сигнального пути MAPK при монотерапии BRAF-ингибитор.

Кроме преодоления данной парадоксальной активации важным показанием к назначению ингибиторов MEK является лечение по гену NRAS-мутантных меланом, которые характеризуются большей агрессивностью и худшим прогнозом, чем BRAF-мутантные.

Препарат траметиниб при неоперабельных меланомах

Траметиниб является обратным аллостерическим никак АТФ-конкурентным ингибитором МЕК1 и МЭК2 III типа. Препарат траметиниб может назначаться в виде монотерапии, однако чаще применяется в комбинации с дабрафенибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Траметиниб назначается внутрь в дозе 2 мг 1 раз / день; биодоступность этого препарата составляет 72%. Пациентов группы химиотерапии, в которых наблюдалось прогрессирования болезни, переводили на траметиниб. По сравнению со стандартной химиотерапией монотерапия траметинибом улучшала и общую выживаемость, и выживаемость без прогрессирования болезни.

Фотодинамическое лечение онкологических заболеваний кожи

Комбинация препаратов траметиниба и дабрафениба позволяет значительно улучшить клинический ответ на лечение, а также облегчить контроль токсичности, связанной с парадоксальной активацией МАРК-пути при применении BRAF-ингибиторов. У пациентов, подлежащих лечению комбинацией препаратов дабрафениба и траметиниба, выживаемость без прогрессирования болезни и общая выживаемость были выше, чем в группе монотерапии препаратом дабрафениба. Для группы комбинированного лечения было также подтверждено меньшее количество побочных эффектов.

Таким образом, в течение длительного времени стандартное ведения поздних стадий меланомы было ограничено химиотерапией, которая характеризовалась низкой частотой ответа на лечение и минимальным влиянием на выживаемость. Открытие роли мутаций гена BRAF в патогенезе меланом изменило взгляды на лечение этого новообразования, позволив выяснить, что причинным фактором меланомагенеза является активация сигнального пути МАРК под действием онкогенных мутаций. Именно этот путь поддерживает рост, выживание и распространение злокачественных меланоцитов.

Гиперпигментации – нет: эффективный алгоритм борьбы с пигментными пятнами

Дальнейшие фармацевтические разработки позволяют тормозить сигнальный путь MAPK с помощью малых молекул, воздействуя на мутировавший BRAF-протеин и нисходящие MEK-киназы. Хотя монотерапия была клинически эффективной, комбинированное лечение BRAF- и MEK-ингибиторами разительно улучшило клинический ответ и выживаемость пациентов с меланомой.

Изменения состояния сальных желез в период менопаузы

Поделитесь: