Дерматологические заболевания: возможности лечения ботулотоксином

Ботулинический нейротоксин (BoNT) на протяжении многих лет используется в сфере эстетической медицины для устранения эстетических недостатков кожи, таких как мимические морщины. Однако с момента открытия опасного нейротоксина, вырабатываемого бактериями Clostridium botulinum, и способности BoNT к парализации мышц, данное вещество используется для целого ряда косметических и некосметических показаний. Так, инъекции ботулотоксина являются многообещающим подходом к лечению различных дерматологических заболеваний. Доктор Фирас Аль-Ниями (Firas Al-Niami) приводит обзор литературы, посвященной применению ботулотоксина в дерматологии.  

Механизм действия, лежащий в основе лечения ботулотоксином

Существует 7 структурно различных изоформ BoNT (A–G), из которых чаще всего используют BoNT-A (торговые названия: Botox, Dysport, Xeomin, Prosigne, Azzalure). На втором месте по частоте применений находится BoNT-B (торговые названия: Myoblocs, NeuroBloc). BoNT-А и BoNT-B – белки, состоящие из тяжелой и легкой цепей, соединенных дисульфидной связью. Тяжелая цепь нейротоксина связывается с холинергическим нервным окончанием, а легкая цепь подавляет высвобождение ацетилхолина. BoNT-A и BoNT-B фармакологически различаются по типу белка, который расщепляет легкая цепь: BoNT-A разрушает SNAP 25, а BoNT-B – VAMP.

BoNT-А и BoNT-B – белки, состоящие из тяжелой и легкой цепей, соединенных дисульфидной связью.

Наиболее изученным механизмом действия BoNT является подавление высвобождения ацетилхолина на пресинаптическом нервно-мышечном соединении. Способность BoNT предотвращать связывание ацетилхолина с постсинаптическими рецепторами эккринных потовых желез и подавлять выработку пота обусловливает эффективность лечения гипергидроза ботулотоксином. Более того, предполагается, что BoNT оказывает антиноцицептивное действие, блокируя действие вещества Р, потому ботулинический нейротоксин используют также для лечения МДБ-синдрома и головных болей.

Лечение ботулотоксином гипергидроза: результаты исследований

Гипергидроз – заболевание, при котором эккринные железы вырабатывают избыточный секрет, значительно ухудшает качество жизни пациентов. Чрезмерное потоотделение является следствием аномальной реакции гипоталамуса, который может влиять на работу любых эккринных потовых желез, однако чаще всего – в области ладоней, ступней и подмышек. Эккринные потовые железы у пациентов с гипергидрозом морфологически нормальные, однако стимулируются избыточным ацетилхолином.

Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, направленное на изучение лечения двустороннего первичного подмышечного гипергидроза ботулотоксином, показало, что у 94% пациентов из терапевтической группы (n = 242) уровень потоотделения снизился на 50% по сравнению с первоначальными показателями через 1, 4 и 16 недель после лечения 50 единицами BoNT-A (Botox, Allergan, Ирвайн, Калифорния). В контрольной группе данная цифра составила всего 36% пациентов (n = 78).

Многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование было направлено на оценку лечения ботулотоксином типа А (в сравнении с плацебо) первичного подмышечного гипергидроза на протяжении 52 недель (n = 322). В данном исследовании использовали разное количество препарата (75 или 50 единиц). Исследование показало значительное уменьшение потоотделения (75%) в терапевтической группе, у контрольной группы данный показатель составил всего 25%. Интересно, что длительность эффекта у пациентов, которым вводили 50 ед. препарата, составляла на 8 дней больше, чем в группе, которой вводили 75 ед. BoNT-A – 205 и 197 дней соответственно.

Множество исследований свидетельствуют об эффективности лечения гипергидроза ботулотоксином типа А.

Рандомизированное двойное слепое исследование 11 пациентов было направлено на оценку преимуществ BoNT-А (120 ед.) в лечении пальмарного гипергидроза. Результаты продемонстрировали уменьшение потоотделения на 26%, 26% и 31% через 4, 8  и 13 недель после лечения соответственно (статистически значимые показатели). Для оценки эффективности лечения использовали тест с нингидрином.

Внутрииндивидуальное сравнительное исследование (n = 19), направленное на оценку безопасности и эффективности BoNT-A для лечения пальмарного гипергидроза, продемонстрировало статистически значимые улучшения при лечении ботулотоксином на одной руке в сравнении с применением физраствора на другой руке. Что касается побочных эффектов после инъекций BoNT-A, исследование с участием 427 пациентов продемонстрировало, что у 275 из них (64%) возникали локальные болевые ощущения, а у 103 (24%) – мышечная слабость после инъецирования 75–100 ед. Botox, Allergan.

Синдром Фрей – это форма локализованного потоотделения в околоушной области, сопровождающаяся эритемой во время жевания, часто связанная с травмой или хирургическим вмешательством в указанной зоне. Считается, что механизм данного заболевания вторичен и связан с ошибочной регенерацией парасимпатических холинергических волокон и симпатических холинергических рецепторов кожи. Доступные методы лечения включают атропин, антидепрессанты и нейрэктомию.

В ходе одного исследования авторы проводили лечение синдрома Фрей у 7 пациентов с использованием 5–30 единиц BoNT-A (Botox, Allergan). Интенсивность потоотделения определяли по результатам пробы Минора, также фиксировалась частота рецидивирования заболевания. Некоторым пациентам через 12–24 месяцев после введения одной дозы BoNT-A (12,5 ед., Botox, Allergan) не понадобилось лечение, в то время как другим пациентам по истечении данного периода была проведена повторная терапия.

Гипергидроз культи – заболевание, часто развивающееся у пациентов с ампутированными нижними конечностями, которое с трудом поддается лечению. Топические вяжущие средства и ионофорез дают минимальные результаты в лечении данного заболевания.

Инъецирование 100 единиц BoNT-A (Botox, Allergan) в культю, согласно отчетам, позволило предотвратить гипергидроз у 44-летнего диабетика, перенесшего ампутацию. Первоначально наблюдалось повторное возникновение болезни через 4 месяца, связанное с транспозицией пота из более высоко расположенных участков культи. Последующее ведение BoNT-A в целевые участки бедра позволило продлить ангидроз (всего 200 ед. было введено в переднюю и заднюю часть бедра), через 7 месяцев рецидивов заболевания не наблюдалось.

После введения 1750 ед. BoNT-B 9 пациентам, перенесшим ампутацию, наблюдалось значительное снижение потоотделения через 4 недели (р = 0,027) и 3 месяца (р = 0,020).

Данные о лечении зудящих дерматозов ботулотоксином

Ботулинический нейротоксин облегчает симптомы кожного зуда, в том числе при таких заболеваниях, как хронический нейропатический зуд, дисгидроз и идиопатический зуд. Исследования на животных показывают, что BoNT-A подавляет медиаторы, связанные с появлением зуда, такие как вещество Р и глутамат. Более того, Schemlz и соавт. продемонстрировали, что чувствительные к ацетилхолину с-волокна также связаны с возникновением зуда.

Небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 14 пациентов  с кожным зудом, индуцированным пробой с гистамином, продемонстрировало, что 5 единиц BoNT-A (Botox, Allergan) значительно снизили интенсивность зуда и площадь пораженного участка кожи. Лазерная доплеровская визуализация, проведенная в части исследования, также показала, что BoNT снижает вазомоторную активность в целевом участке.

Исследования на животных показывают, что BoNT-A подавляет медиаторы, связанные с появлением зуда, такие как вещество Р и глутамат.

В интраиндивидуальном исследовании с участием 10 пациентов было проведено лечение дисгидроза ботулотоксином типа А (средняя доза – 162 ед., Botox, Allergan). Сторону, не обработанную ботулотоксином, рассматривали в качестве контрольной. В результате лечения 70% пациентов, согласно субъективной оценке, отметили уменьшение зуда на 39% (на обработанной стороне) и увеличение зуда на 52% (на необработанной стороне). Авторы предположили, что повышение симптоматического зуда может быть связано с компенсаторным гипергидрозом. Дальнейшее исследование с участием 6 пациентов подтвердило эти результаты (при введении 100 ед. BoNT-A, Botox, Allergan). Предположительно, ангидроз, вызванный ботулотоксином, облегчил симптомы дисгидроза и уменьшил количество рецидивов. В то время как оба исследования были ограничены небольшой величиной выборки, а также субъективными инструментами оценки, BoNT может успешно использоваться в резистентных случаях дисгидроза.

Открытое пилотное исследование с участием 4 пациентов, направленное на изучение эффектов ботулотоксина типа А (20–80 ед., Dysport, Ipsen Biopharmaceuticals Limited, Баскин-Ридж, Нью-Джерси) в лечении кожного зуда, ассоциированного с простым лихеном, через 4 недели продемонстрировало полное устранение не только кожного зуда, но и некоторых клинических симптомов.

Болезнь Фокса-Фордайса – редкое заболевание, сопровождающееся зудом, наиболее выраженное на участках кожи с высокой плотностью апокринных желез. Пациенты хорошо отвечают на лечение ботулотоксином (введении 100 ед. BoNT-A (Botox, Allergan) в подмышечные впадины), что проявляется в уменьшении папул и ослаблении зуда.

Акантолитические заболевания: возможности лечения ботулотоксином

Болезнь Хейли-Хейли – аутосомно-доминантное акантолитическое заболевание, связанное с мутацией гена АТР2С1, которое клинически манифестирует в виде эритемы в местах сгибов кожи. Тепло и потоотделение усугубляют заболевание, повышая дискомфорт и интенсивность зуда. BoNT может ослаблять все вышеуказанные симптомы посредством ингибирования ацетилхолина и вещества Р. Некоторые клинические случаи свидетельствуют об улучшении состояния пациентов с болезнью Хейли-Хейли при лечении ботулотоксином типа А (50–125 ед., Botox, Allergan). В отчете об одном клиническом случае было приведено сравнение BoNT-A с традиционными методами лечения, такими как дермабразия и терапия Er:YAG лазером. Таким образом, ботулотоксин может быть реальной альтернативой для пациентов, не переносящих абляционное воздействие.

Болезнь Дарье – еще одно аутосомно-доминантное акантолитическое заболевание, связанное с мутацией гена АТР2А2. Манифестация заболевания включает в себя жирные бородавчатые папулы на сгибах кожи и в местах локализации эккринных желез, которые приводят к появлению неприятного запаха. Данные о лечении болезни Дарье ботулотоксином ограничены описанием случая улучшения состояния одного пациента после введения 100 ед. BoNT-A (Botox, Allergan). Автор обладает опытом в лечении болезни Хейли-Хейли и Дарье инъекциями ботулотоксина.

Применение ботулотоксиона в лечении воспалительных дерматозов

Гнойный гидраденит (ГГ) – хронический воспалительный дерматоз апокринных желез, который, как правило, поражает мышечные впадины и пах. Данное заболевание зачастую с трудом поддается лечению. На сегодняшний день существует несколько отчетов о клинических случаях, в которых лечение ботулотоксином типа А позволило значительно облегчить симптомы заболевания, что связано с подавлением потоотделения.

Пациентка возрастом 46 лет с хронической формой гнойного гидраденита тяжелой степени (стадия 2 по Херли) хорошо отвечала на вспомогательное лечение инъекциями BoNT-A (50 ед.) с периодом ремиссии минимум 12 месяцев. Перед этим пациентка прошла курс лечения антибиотиками, опальными контрацептивами, а также процедуру хирургического дренажа вторичных абсцессов. Автор предполагает, что BoNT-A ингибирует секрецию апокринных желез, таким образом предотвращая воспалительную реакцию, вызываемую фолликулярным материалом в пилосебацейном комплексе.

Ботулинический нейротоксин также применяли в исследованиях, направленных на лечение воспалительных дерматозов, которые усиливаются в результате избыточного потоотделения. Пилотное исследование с участием 15 пациентов с псориазом кожных складок продемонстрировало, что 50–100 единиц BoNT-A (Botox, Allergan) облегчают субъективные симптомы заболевания, что подтверждается объективными фотосвидетельствами, у 87% пациентов через 2, 4 и 12 недель после терапии. Более того, пациенты с псориазом имеют большую концентрацию рецепторов вещества Р в коже. А это означает, что ботулинический нейротоксин теоретически уменьшает зуд, ингибируя вещество Р, и поэтому предотвращает его связывание со множеством рецепторов.

Декальвирующий фолликулит – это первичная нейтрофильная рубцовая алопеция. В одном клиническом случае после инъекций 60–150 единиц ботулотоксина типа А (Botox, Allergan) наблюдалось восстановление роста волос. Авторы выдвинули гипотезу, что ингибирование иммунных факторов и цитокинов BoNT-A снижает фолликулярное воспаление.

Эффект лечения ботулотоксином в уменьшении выраженности рубцов

Ботулинический нейротоксин также можно использовать для уменьшения выраженности или смягчения проблемах рубцов, особенно в зонах чрезмерной мышечной активности, таких как верхняя часть лба. BoNT можно вводить либо во время формирования рубца, либо во  время снятия швов. Считается, что, помимо подавления мышечной активности, ботулинический нейротоксин ингибирует действие фибробластов и поэтому уменьшает гипертрофию рубца.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование на приматах показало значительное уменьшение выраженности рубцов после инъекций BoNT (анализ проводился пластическими хирургами), по сравнению с группой, которой не вводили ботулотоксин (p<0,01). 

Келоидные рубцы – частое осложнение после кожных разрезов, частота возникновения которого варьируется в зависимости от расовой принадлежности пациента и локализации надреза. Ботулотоксин часто называют многообещающим методом лечения келоидных рубцов, однако только несколько исследований это подтверждают.

Женщина возрастом 80 лет с болезненным келоидным рубцом на стенке груди, которая предварительно прошла безуспешное лечение триамцинолоном, инъекциями бупивакаина, лидокаиновым пластырем, габапентином и опиоидами, отметила значительное улучшение после введения 100 единиц BoNT-A (Boto, Allergan) в рубец. Основной механизм действия такой терапии остается неизвестным. При этом в ходе исследования эффект ботулотоксина на выработку цитокинов и факторов роста келоидной ткани в клеточной культуре не был выявлен.

Вульводения и лейомиомы кожи: возможности лечения ботулотоксином

Существует несколько клинических случаев лечения рефракторной вульводнии ботулотоксином. В ходе анализа было установлено, что BoNT-A эффективно блокирует ноцицепцию в преддверии влагалища.

По причине проведения вестибулэктомии в одном из случаев долгосрочную эффективность ботулотоксина в лечении вульводинии оценить не удалось.

В ходе отдельного исследования было установлено, что у пациенток (n = 7) после лечения ботулотоксином снизилась интенсивность болевых ощущений (инъецирование 20–40 единиц препарата Botox, Allergan), однако количество требуемых инъекций варьировалось.

Инъекции BoNT в комбинации с постепенной дилатацией продемонстрировали свою эффективность и безопасность в лечении вагинизма (10 – 150 ед.).

Naik et al. недавно опубликовали результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого пилотного исследования длительностью 5 лет в лечении болезненных кожных лейомиом. 

Кожные лейомиомы – чрезвычайно болезненные и устойчивые к существующим терапевтическим методам опухоли, значительно ухудшающие качество жизни пациентов. В данном исследовании было установлено, что инъекции 5 единиц ботулотоксина на см² позволяют уменьшить интенсивность болевых ощущений и повысить качество жизни пациента, несмотря на отсутствие статистической значимости. Это может быть связано с малой величиной выборки (n = 18). Описанное исследование было одноцентровым и ограниченным субъективным измерением интенсивности болевых ощущений, вариацией полов в группах, а также различиями в распределении и локализации лейомиом. Авторы также предположили, что боль снижается за счет блокады холинергических нервов ботулотоксином.

Неприятный запах тела (бромидроз), связанный с гипергидрозом или нет, также устраняется вследствие лечения ботулотоксином.

Также существует несколько отчетов по применению ботулотоксина для лечения покраснения и розацеа. Таким образом, ботулотоксин является многообещающим терапевтическим методом для некосметического применения в дерматологии.

По материалам журнала Prime.